ERLIN1 的常见 p.Ile291Val 变异增强 TM6SF2 的功能，并与预防 MASLD 相关

摘要

介绍

方法

结果

讨论

该研究聚焦于ERLIN1的常见p.Ile291Val变异对代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的影响及其与TM6SF2的相互作用，以下是具体内容总结： ### 一、研究方法与对象 - 采用基因组优先的方法，对英国生物银行（UKB）、宾夕法尼亚医学生物银行（PMBB）和“All of Us”队列中的参与者进行分析，探究ERLIN1 p.Ile291Val变异与代谢表型及临床结局的关联。 - 研究对象涵盖不同种族和人群，排除了有病理性饮酒、慢性病毒性肝炎等情况的参与者，通过多变量回归模型等进行数据分析，还结合了蛋白质结构预测等方法。 ### 二、主要研究结果 1. ERLIN1 p.Ile291Val与肝脏表型的关联： - 在UKB中，ERLIN1 p.Ile291Val携带者的血清丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）水平显著降低，甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B、高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白A1水平则以等位基因剂量依赖性方式升高。纯合子携带者患MASLD的风险显著降低（调整后的比值比[aOR]=0.92，95%置信区间[CI]为0.88-0.96），磁共振成像（MRI）测量显示其肝脏脂肪也显著降低。 - 该变异对酒精性肝病（ALD）的保护作用在有病理性饮酒的参与者中增强，纯合子携带者患ALD的风险降低30%；在肥胖参与者（体重指数[BMI]≥30 kg/m²）中，该变异的保护作用也依然存在。 - 在PMBB和“All of Us”队列中也验证了上述结果，如PMBB中该变异携带者的转氨酶水平降低，MASLD诊断概率下降，腹部CT扫描显示肝脏脂肪显著降低，杂合子携带者的全因死亡率显著降低。 2. 与TM6SF2 p.Glu167Lys的相互作用： - TM6SF2 p.Glu167Lys是已知的增加脂肪性肝病（SLD）风险的变异，在携带该变异的个体中，ERLIN1 p.Ile291Val对肝脏表型和血浆脂质的保护作用减弱，在纯合子TM6SF2 p.Glu167Lys携带者中，ERLIN1 p.Ile291Val与肝脏表型或血浆脂质无显著关联。 - 而在TM6SF2 p.Glu167Lys非携带者中，ERLIN1 p.Ile291Val的保护作用显著，如降低MASLD风险、减少MRI测量的肝脏脂肪、升高血浆脂质等。 3. 与2型糖尿病的关联： - 在UKB的白人队列中，ERLIN1 p.Ile291Val携带者的2型糖尿病诊断显著减少，这一趋势在PMBB队列和TM6SF2 p.Glu167Lys非携带者中也得到证实。 4. ERLIN1功能缺失（pLoF）变异的影响： - 罕见的ERLIN1 pLoF变异与MASLD风险增加和血浆脂质降低相关，与p.Ile291Val变异的表型方向相反，表明p.Ile291Val可能是功能获得性变异。pLoF携带者的肝脏相关死亡风险显著升高，肝癌及肝内胆管恶性肿瘤病例也更多。 ### 三、研究结论 - ERLIN1 p.Ile291Val变异可能是一种功能获得性突变，对MASLD的发生具有保护作用，该保护作用在TM6SF2 p.Glu167Lys非携带者中显著，而在携带者中减弱，提示ERLIN1与TM6SF2之间存在相互作用。 - 该变异还与血浆脂质水平升高、2型糖尿病风险降低等相关，为理解肝脏脂质和脂蛋白代谢的分子机制以及MASLD的治疗靶点提供了重要依据。